Karina Poulsdóttir Debes vart ph.d. á Københavns Universitet
12. juni vardi Karina Poulsdóttir Debes ph.d.-ritgerð sína á Institut for Veterinær- og Husdyrvidenskab, Københavns Universitet.
Ritgerðin kallast “Post-infarction myocardial function and the impact of SGLT2 inhibitors and obesity in porcine models”. Hon er grundað á tríggjar vísindaligar greinar, sum eru ávegis, umframt aðrar útgávur.
Lisbeth Høier Olsen, professari, hevur verið høvuðsvegleiðari. Hjávegleiðaranir vóru Thomas Jespersen, Jacob Eifer Møller, Trine Pagh Ludvigsen, Jeppe Egedal Kirchhoff, og Henrik Duelund Pedersen.
Í metingarnevndini vóru:
Kirstine Callø, lektari á Institut for Veterinær- og Husdyrvidenskab, Københavns Universitet, forfólk
Aage Kristian Olsen Alstrup, Lektari á Institut for Klinisk medicin, Aarhus Universitet
Subodh Verma, professari á Department of Pharmacology and Toxicology and Department of Surgery, University of Toronto
Verkætlanin er fíggjað av The LIFEPHARM In Vivo Pharmacology Centre, sum er samstarvseind millum Københavns Universitet og Novo Nordisk.
Karina P. Debes sigur soleiðis um ph.d.-arbeiðið:
“Áðrenn nýggjur heilivágur verður nýttur til menniskju, verður hann royndur í djórum í sokallaðum djóramodellum fyri at kanna, um heilivágurin riggar og er tryggur. Ynskiligt er, at djóramodellini, sum vit brúka, skulu hava somu sjúkueyðkenni sum menniskju, fyri at modellið kann sigast at hava eitt høgt translatiónsvirði. Tad vil siga, at vit kunnu umseta tað vit finna í djóramodellum til tað, sum man sær í menniskjum, tí í síðsta enda skal granskingin koma menniskjunum til góðar. Til dømis skal eitt djóramodell fyri sukursjúku hava høgt blóðsukur og kunna viðgerast við eitt nu insulin.
Grísar líkjast menniskjum nógv í hjartavøddabygnaði og -fysiologi. Høvuðsendamálið við ritgerðini var at lýsa hjartavøddafunktiónina hjá grísum við eksperimentelt framkallaðum blóðtøppi í hjartanum.
Í grein I kannaðu vit mitokondriufunktiónina í hjartavøddanum í slátursvínum beint eftir og fýra vikur eftir ein blóðtøpp í hjartanum.
Í grein II lýstu vit infarktstøddina, hjartapumpufunktión, EKG, biomarkørar, mitokondriufunktiónina og genekspressiónina hjá Göttingen Minipigs átta vikur eftir ein blóðtøpp í hjartanum, umframt at kanna ávirkanina av eini viðgerð við heiliváginum dapagliflozin, sum er ein SGLT2-inhibitor. Göttingen Minipigs hava ein meira støðugan vøkstur enn slátursvín, og tí eru teir betri egnaðir til longri royndir.
Í grein III kannaðu vit, hvussu yvirvekt ávirkaði infarktstøddina, EKG, biomarkørar og mitokondriufunktiónina hjá Göttingen Minipigs átta vikur eftir ein blóðtøpp í hjartanum. Yvirvekt og fiti hjá menniskjum eru heimsumfatandi trupulleikar, sum økja um vandan fyri at fáa ein blóðtøpp í hjarta, men hóast hetta eru flest allar royndir gjørdar í klønum/normalvektigum djóramodellum. At inkludera yvirvekt í djóramodellinum kann tí økja um translatiónsvirði hjá djóramodellinum, tí tá líkist tað meira støðuni hjá menniskjum.”
Danskur samandráttur
Iskæmisk hjertesygdom er den førende dødsårsag på verdensplan. Overlevende efter et myokardieinfarkt (MI) er i øget risiko for at udvikle hjertesvigt senere i livet. Dette understreger et fortsat behov for nye behandlingsmuligheder for at mindske de langvarige konsekvenser. For at dette kan lykkes er det nødvendigt med velkarakteriserede dyremodeller, hvorigennem man kan undersøge molekylære mekanismer, og teste nye lægemidler. Det overordnede formål med afhandlingen var at karakterisere myokardiefunktionen efter et MI ved at bruge grisemodeller.
Artikel I karakteriserede den mitokondrielle respirationskapacitet i kompleks I og I+II samt markører for antallet af mitokondrier, fedtsyreoxidation og oxidativt stress i den myokardielle infarktzone, grænsezonen og bagsiden af hjertet efter akut og fire ugers MI i slagtesvin. Gruppen med fire ugers MI havde en trinvis reduktion, når man bevægede sig fra bagsiden af hjertet, til grænsezonen og til infarktzonen i alle parametre undtagen i markøren for oxidativt stress. Gruppen med akut MI havde hæmmet kompleks I koblet respirationskapacitet men uændret kompleks I+II koblet respirationskapacitet i infarktzonen sammenlignet med gruppen med fire ugers MI.
Artikel II anvendte en slank Göttingen minigrise model til at undersøge effekten af 8 ugers behandling med dapagliflozin, en SGLT2 hæmmer. Studiet fandt ingen forskel mellem dapagliflozin-behandlede og ubehandlede minigrise i venstre hjertekammers funktion, infarktstørrelser, cirkulerende hjertebiomarkører, mitokondriefunktion og genekspression. Studiet fandt et fald i hjertefrekvens og en stigning i den parasympatiske indikator, RMSSD, hvilket kunne tyde på, at SGLT2-hæmmere kan udøve sympatolytiske effekter.
Artikel III undersøgte hvordan overvægt påvirker en otte-ugers MI-model i Göttingen minigrise. Overvægtige minigrise havde elektrokardiografiske ændringer og øget dødelighed ved induktion af MI, samt lavere koncentrationer af cirkulerende hjertebiomarkører og mindre infarktstørrelser, sammenlignet med slanke minigrise.
Grisemodellerne for MI, som er præsenteret i denne afhandling, udviste flere patofysiologiske ligheder med mennesker hvilket indikerer en høj translationsværdi. De har også potentialet til at undersøge andre molekylære mekanismer, udforske yderligere behandlingsinterventioner og inkludere andre komorbiditeter i fremtidige studier.